Farmacoterapia de inflamación, fiebre, dolor y gota
Conocer e identificar de donde provienen las reaciones fisisiologicas tales como la inflamacion, el dolor y fiebre.
Adquirir informacion importante de usos teperapeuticos y efectos adversos de los tratamientos
DOLOR
Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes prima-rias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como ca-lor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibili- dad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estos mediadores están la bradicinina,
Fiebre
El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la formación de citocinas.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
- Los NSAID se clasifican mecánicamente
- como NSAID no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2.
los NSAID selectivos de COX-2 Por lo general los NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX.
El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isozimas en el canal de unión al AA
.
El acetaminofén, es antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.
La mayoría de los NSAIDs son ácidos orgánicos con valores de pKa relativamente bajos. Los compuestos suelen absorberse bien por vía oral, se unen en alto grado a proteínas plasmáticas, y son excretados por filtración glomerular o por secreción tubular.
También se acumulan en sitios de inflamación, donde el pH es más bajo, lo que puede confundir la relación entre las concentraciones plasmáticas y la duración del efecto del fármaco.
Ambos NSAID no selectivos de isoforma y los NSAID selectivos de COX-2 en general sonfármacos hidrofóbicos, una característica que les permite acceder al canal fóbico de unión a AAy da como resultado una característica compartida con la farmacocinética. El ácido acetilsalicílico y el paracetamol son excepciones a esta regla
COX-1 CONSTITUTIVA: presente en los tejidos necesaria para la producción de prostaciclina PGI2 inhibe la secreción de ácido gástrico y PGE2 y PGF2 estimulan la síntesis de moco protector tanto como en el estómago como en el intestino delgado.
COX-2 INDUCIDA: por citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuentemás importante de formación de prostanoides en la inflamación.
Inhibición de la ciclooxigenasa
La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa.Esta enzima convierte AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producciónde los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG. Ambas enzimas contribuyen a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos con funciones principales en la fisiología normal. La indiscriminada inhibición de prostanoides inflamatorios y homeostáticos por los NSAID explica mecánicamente la mayoría de las reacciones adversas a esta clase de fármacos.
La inhibición de las cuentas COX1 en gran parte para eventos adversos gástricos y sangrados que complican la terapia porque la COX1 es la isoforma citoprotectora dominante en las células epiteliales gástricas y forma TxA2 en plaquetas, lo cual amplifica la activación plaquetaria y contrae los vasos sanguíneos en el sitio de la lesión.
inhibición irreversible de la ciclooxigenasa
por el ácido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalísticasde los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente la actividad de la COX. Ésta es una importante distinción de todos los demás NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de rotación de COX en diferentes objetivos histícos.
La importancia del cambio enzimático en la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en las plaquetas, que, al ser anucleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas.
Por tanto, las consecuencias de la inhibición de COX-1 de la plaqueta persisten durante la vida de la misma. La inhibición de la formación de TxA2 dependiente de la COX-1 de la plaqueta es acumulativa con dosis repetidas de ácido acetilsalicílico
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
Absorción: Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h.
El consumo de alimentos puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (es decir, fenoprofeno, sulindaco). Los antiácidos, comúnmente prescritos a pacientes en terapia de NSAID, varían el retraso de la absorción.
La escasa solubilidad acuosa de la mayoría de los NSAID a menudo se refleja por un aumento menos proporcional en el AUC de las curvas de tiempo de concentración plasmática, debido a la disolución incompleta, cuando se aumenta la dosis
Distribución: La mayoría de los NSAID están extensamente unidos a las proteínas sanguíneas(95-99%), por lo general albúmina. Las condiciones que alteran las concentraciones de las proteínas sanguíneas pueden dar como resultado una mayor fracción de fármaco libre con efectos potenciales tóxicos.
Los NSAID altamente unidos a proteínas tienen el potencial de desplazar a otros medicamentos si compiten por los mismos sitios de unión. El celecoxib es en particular lipófilo y se mueve muyfácil en el CNS.
Metabolismo y excreción: La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID.
Usos terapéuticos
Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero está desprovisto en gran medida de actividad antiinflamatoria.
Inflamación: AINE usados en el tratamiento de la osteoartritis, la gota, la artritis reumatoide y trastornos frecuentes que requieren analgesia (cefalea, artralgia, mialgia y dismenorrea)
Dolor: Los NSAIDs son efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a moderada.
Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de los opiáceos, los NSAID carecen de los efectos adversos no deseados de aquellos en el CNS, incluyendo la depresión respiratoria y el potencial para el desarrollo de la dependencia física.
La coadministración de NSAID puede reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el dolor y reducir la probabilidad de los efectos adversos de los opiáceos
Sistema circulatorio fetal
La indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID han sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada (ductus arterioso).
Cardioprotección
El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y a la consecuente inhibición de la función de las estas últimas.
Se considera que la supresión permanente de la formación de TxA2 plaquetario es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.
El ácido acetilsalicílico reduce en 20-25% el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo.
La reducción de los ictus trombóticos es alrededor de 10-15%.La dosis baja de ácido acetilsalicílico (≤100 mg/d) se asocia con un menor riesgo de eventos adversos GI que en dosis más altas (p. ej., 325 mg/d) y se usa a menudo despuésde la intervención percutánea coronaria.
Otros usos clínicos
Mastocitosis sistémica:
Es una condición en la cual hay exceso de mastocitos en la médulaósea, el sistema reticuloendotelial, el sistema GI, los huesos y en la piel.
En pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2 liberada de los mastocitoses el principal mediador de episodios graves de rubor, vasodilatación e hipotensión; este efecto de la PGD2 es resistente a los antihistamínicos
los NSAID pueden causar la desgranulación de los mastocitos, de manera que antes de iniciar los NSAID se debe establecer el bloqueo con los antagonistas del receptor de histamina.
tolerabilidad a la niacina: Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera efectiva los niveles de colesterol sérico, disminuyen las lipoproteínas de baja densidad y aumentan la lipoproteína de alta densidad. La niacina induce el enrojecimiento facial intenso mediado en gran medida por la liberación de PGD2 de la piel, que puede inhibirse por el tratamiento con ácido acetilsalicílico.
Síndrome de Bartter: El síndrome de Bartter incluye una serie de trastornos raros (la frecuencia ≤1/100 000 personas) caracterizados por alcalosis metabólica hipoclorémica, hipocaliémica, con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.
El tratamiento con indometacina, combinada con el potasio y la espironolactona, se asocia con una mejoría en los trastornos bioquímicos y de los síntomas.
Quimioprevención del cáncer:
El uso diario de ácido acetilsalicílico se asocia con una deficiencia de 24% en la incidencia de cáncer de colon. Los NSAID se han usado en pacientes con poliposis adenomatoso familiar, un trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples pólipos adematosos del colon que se desarrollan durante la adolescencia la aparición inevitable de cáncer de colon en la sexta década.
Efectos adversos de la terapia con NSAID
Para minimizar los posibles eventos adversos
de los NSAID se debe utilizar la menor dosis efectiva durante el tiempo
más corto posible. Por lo general, la edad se correlaciona con una mayor
probabilidad de desarrollar reacciones adversas graves a los NSAID.
Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos
Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de
metilo, diflunisal, salsalato (fármaco comercializado sin aprobación en
Estados Unidos), olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio (fármaco comercializado sin aprobación en Estados
Unidos), el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina (derivado
carboxamida del ácido salicílico contenido como un ingrediente en algunas combinaciones de analgésicos
Mecanismo de acción
Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la capacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición
irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico
Usos terapéuticos
Usos sistémicos.
Las dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico, como podrían administrarse en la fiebre reumática, varían de 4
a 8 g/d en dosis divididas
La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que
se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (véase figura 51-4). Las formulaciones orales que administran el medicamento al intestino delgado son eficaces en el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria intestinal (en particular, colitis ulcerosa)
Efectos adversos y toxicidad
Respiración.
Los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la producción
de CO2 (en especial en el músculo esquelético) a dosis antiinflamatorias,
como resultado del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El aumento de la producción de CO2 estimula la respiración.
Efectos cardiovasculares.
El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg
por día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención
de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con
riesgo elevado (véase sección Cardioprotección) (Patrono, 2015).
A dosis
terapéuticas elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua puede conducir a un aumento (≤20%) en el volumen plasmático circulante y a una
disminución del hematócrito (a través de un efecto dilucional).
Hay una
tendencia de los vasos periféricos a dilatarse debido a un efecto directo
sobre músculo liso vascular.
Efectos hematológicos.
La inhibición irreversible de la función plaquetaria es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico. De ser
posible, debe suspenderse la terapia con ácido acetilsalicílico al menos
una semana antes de una cirugía; sin embargo, a menudo se recomienda
ácido acetilsalicílico preoperatorio antes de la cirugía cardiovascular y las
intervenciones percutáneas. L
Paracetamol
El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.
Usos terapéuticos
Efectos adversos y toxicidad
El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no
tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respiratorio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos
comunes que con dosis terapéuticas de NSAID. Las erupciones y otras
reacciones alérgicas ocurren en ocasiones, pero algunas veces son más
serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión
mucosal.
Tratamiento de la intoxicación por paracetamol.
El daño hepático grave
ocurre en 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 μg/mL a las 4 horas, o 45 μg/mL a las 15 horas,
después del consumo del medicamento. El carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión.
Diclofenaco un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los
NSAID más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la
de otros NSAID
.
Usos terapéuticos. El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para
el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria
y la migraña aguda.
Efectos adversos.
El diclofenaco produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20% de los pacientes. La incidencia de efectos
adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de
los inhibidores selectivos de la COX-2 (Cannon et al., 2006). Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad después de aplicación tópica y administración sistémica.
Indometacina
es un derivado del indol metilado indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y
la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso
agudo. Aunque la indometacina todavía tiene uso clínico, principalmente
como agente para evitar esteroides.
Usos terapéuticos.
Si bien se estima que la indometacina es casi 20 veces
más potente que el ácido acetilsalicílico, una alta tasa de intolerancia limita su uso. Una formulación intravenosa de indometacina es una prueba
para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés
prematuros.
El régimen implica administración intravenosa de 0.1-0.25
mg/kg cada 12 h para tres dosis, con el curso repetido una vez si es necesario
Efectos adversos.
Un alto porcentaje (35-50%) de pacientes que recibe
indometacina experimenta reacciones adversas. Los eventos adversos GI
son comunes y pueden ser fatales; los pacientes de edad avanzada son los
de mayor riesgo. Puede ocurrir diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino.
Derivados de ácido propiónico
Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina están disponibles en Estados Unidos.
Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la
COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros.
Usos terapéuticos
Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis
ibuprofeno
ADME.
La tabla 38-3 resume la farmacocinética comparativa del ibuprofeno. El ibuprofeno se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente
a la proteína, y se somete a metabolismo hepático (90% se metaboliza a
derivados de hidroxilatos o carboxilatos) y excreción renal de los metabolitos
Usos terapéuticos.
El ibuprofeno se suministra en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina que contienen 50-600
mg; como gotas orales; y como una suspensión oral. Se aprobó una formulación inyectable de ibuprofeno para cerrar el ductus arterioso persistente en bebés prematuros. Las formas sólidas de dosificación oral que
contienen 2
Efectos adversos.
El ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico y la indometacina y se ha utilizado en pacientes con una historia de
intolerancia GI a otros NSAID. Sin embargo, de 5 a 15% de los pacientes
experimentan efectos secundarios GI. Los efectos adversos menos frecuentes del ibuprofeno incluyen erupcion.
Naproxeno
El naproxeno se presenta en forma de tabletas, tabletas de liberación retardada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de gel y comprimidos
que contienen 200-500 mg de naproxeno o naproxeno sódico y como suspensión oral y supositorios.
Farmacoterapia de la gota
La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos
y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa
monoartritis dolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito
subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal.
Colchicina
La colchicina es uno de los tratamientos disponibles más antiguos para la
gota aguda. Los extractos de la planta que contienen colchicina se usaron
para el dolor articular en el siglo vi. La colchicina se considera una terapia
de segunda línea porque tiene una ventana terapéutica estrecha y una
alta tasa de efectos secundarios, particularmente en dosis más altas.
Mecanismo de acción
La colchicina ejerce una variedad de efectos farmacológicos, pero la forma en que se relacionan con su actividad en la gota se comprende parcialmente (Leung et al., 2015). Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la
división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y
huso (un efecto compartido con los alcaloides de la vinca). Este efecto es
mayor en células con rotación rápida
Usos terapéuticos
El régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de
la edad, la función renal y hepática, el uso concomitante de otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad. Debe transcurrir un mínimo de
3 días, preferiblemente de 7 a 14 días
Gota aguda.
La colchicina alivia los ataques agudos de gota. Es eficaz en
alrededor dos tercios de los pacientes si se administra dentro de las 24 h
del comienzo del ataque. El dolor, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyen en 12 h y desaparecen por completo en 48-72 h.
Efectos adversos
La exposición del tracto GI a grandes cantidades de colchicina y sus metabolitos a través de la circulación enterohepática y la rápida tasa de renovación de la mucosa GI explican por qué el tracto GI es particularmente
susceptible a la toxicidad de la colchicina.
Febuxostat
El febuxostat es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la
hiperuricemia en pacientes con gota.
Mecanismo de acción
El febuxostat es un inhibidor no purínico de XO. A diferencia del oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol, que inhibe la forma reducida de
XO, el febuxostat forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.
ADME
El febuxostat se absorbe de forma rápida con concentraciones plasmáticas
máximas a 1-1.5 h después de la dosis. Se desconoce la biodisponibilidad
absoluta. El hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasan la absorción de óxido en casi 1 h. La comida reduce levemente la absorción.
El
febuxostat, t1/2 de 5-8 h, se metaboliza en alto grado tanto por conjugación
a través de las enzimas UGT, incluyendo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y
UGT2B7, y la oxidación por CYP1A2, 2C8 y 2C9 y enzimas que no son
CYP y tiene eliminación por caminos tanto hepáticos como renales.
La
insuficiencia renal o hepática de leve a moderada no afecta su eliminación relevantemente cinética.
Uso terapéutico
El febuxostat está aprobado para pacientes hiperúricos con ataques de
gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Está disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg. Una dosis de
40 mg/d de febuxostat redujo el ácido úrico en suero a niveles similares a
300 mg/d de alopurinol.
BIBLIOGRAFÍA
Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics by Brunton, Laurence L., Hilal-Dandan,Randa and Knollmann, Björn C., editors.
Copyright © 2018 by McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC
Santiago: Román 2021 MEXICO Diahttps://images.app.goo.gl/srn9KucEfPtgi7PP7 ,https://www.laboratoriochile.cl/producto/paracetamol-500-mg/ (s.f)
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DOCUMENTO
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https://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-profesional-3-articulo-farmacoterapia-del-dolor-oncologico-analgesicos-13114984
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